Mantelzell-Lymphome (MCL) machen etwa 3-10% aller reifen B-Zellneoplasien aus. Das mittlere Alter bei Diagnose beträgt etwa 60 Jahre. Männer erkranken mehr als doppelt so häufig wie Frauen. Als klinischer Risiko-Score ist der MIPI (MCL International Prognostic Index) etabliert. Hier gehen als Parameter der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten sowie LDH- und Leukozytenwerte ein.

Klassifikation

Beim Mantelzell-Lymphom (MCL) handelt es sich klassischer Weise um eine aggressive, nicht kurativ behandelbare B-Zell Neoplasie, die sich linear aus naiven B-Zellen entwickelt. Jedoch werden auch indolente Varianten wie leukämische nicht-nodale MCL und in situ Mantelzell-Neoplasien (ISMCN) anerkannt.  Gemäß der neuen WHO-Klassifikation 2017 (Swerdlow et al. 2017) wird das Mantel-Zelllymphom (MCL) entsprechend klinisch-pathologischer Eigenschaften und zugrundeliegender pathogener Signalwege in zwei Subtypen unterteilt:

  • MCL mit unmutiertem/minimal mutiertem IGHV und SOX11-positiv
  • MCL mit mutiertem IGHV und SOX11- negativ  

Diagnostik

Zytomorphologie

In der Diagnostik der verschiedenen Lymphomentitäten ist die Zytomorphologie und Histologie für die Steuerung der nachgeordneten Diagnostik richtungsweisend. Zum einen ermöglicht die Beurteilung des Blut- und Knochenmarkausstrichs eine erste wegweisende Aussage, ob eine Lymphomausschwemmung besteht oder möglich ist. Auch für die Beurteilung des Reifegrads der Lymphome sind Zytomorphologie und Histologie nützlich.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung erlaubt bei Lymphomen eine eindeutige Festlegung der Linienzugehörigkeit zur T- oder B-Linie. Ferner ist die multiparametrische Durchflusszytometrie oftmals zur Abgrenzung einer reaktiven Veränderung von einer lymphatischen Neoplasie unverzichtbar, z.B. bei EBV-Infektionen.

Mantelzelllymphome exprimieren CD5 und sind meist negativ für CD23 im Unterschied zur B-CLL. Tabelle 1 zeigt charakteristische Befunde beim MCL.

Tabelle 1: Immunphänotypisierung beim MCL

Antigen

Befund

CD19

+

CD20

+

CD22

+

CD23

+/-

CD25

-

FMC7

+

CD79a

+

CD5

+

sig

+

CD10

+/-

CD11c

-

CD103-
 
Chromosomenanalyse

Charakteristische Translokation t(11;14)(q13;q32) ist charakteristisch beim MCL

Charakteristisch beim Mantelzell-Lymphom ist die Translokation t(11;14)(q13;q32), die zu einem IGH-Cyclin D1 (CCND1)-Rearrangement führt. Statt einem IGH-CCND1-Rearrangement kommen auch Varianten vor, bei denen die leichten Ketten der Immunglobuline IGK oder IGL in ein Rearrangement mit CCND1 involviert sind. Darüber hinaus treten sehr selten Rearrangements unter Involvierung von CCND2 (12p13) bzw. CCND3 (6p21) auf. Meist finden sich noch weitere, zum Teil komplexe zytogenetische Aberrationen (siehe Aufzählung unterhalb). 

Zusätzliche zytogenetische Aberrationen bei MCL

Balancierte Translokationen:

t(11;14)(q13;q32)/IGH-CCND1
seltener: t(8;14)(q24;q32)/IGH-MYC, 3q27/BCL6-Rearrangements

Zugewinne:

3q, 7p, 8q, 11q, Trisomie 12, 13q, 15q, 18q, tetraploider Chromosomensatz

Verluste:

1p, 6q, 8p, 9p, 11q, 13q, 17p, Y

Molekulargenetik

CyclinD1- (CCND1-) Überexpression charakteristisch für MCL

Auf molekularer Ebene lässt sich das Mantelzell-Lymphom am besten durch Messung der CyclinD1(CCND1) -Überexpression  bestätigen. Darüber hinaus ist ein Nachweis des IGH-CCND1-Rearrangements (auch IGH-BCL1-Rearrangement) möglich. Allerdings können aufgrund der Heterogenität der Bruchpunkte nur ca. 40 % aller IGH-CCND1-Rearrangements mittels PCR nachgewiesen werden. Als zusätzlicher Marker, insbesondere  für CCND1-negative Mantelzell-Lymphome, kann die SOX11-Expression bestimmt werden. Die prognostische Relevanz der SOX11-Überexpression wird derzeit kontrovers  diskutiert. Bei einigen Patienten liegen weitere klinisch relevante Mutationen in den Genen ATM, TP53 oder NOTCH1/2 vor. ATM (40-75%) und CCND1 (35%) stellen die am häufigsten betroffenen Genloci dar (Beà S et al 2013). Bei 18 % der Patienten mit Mantelzell-Lymphom wird zudem  eine Mutation im Exon 58 des UBR5-Gens nachgewiesen. Mutationen wie diese in NOTCH1/2 sind vor allem von prognostischer und potentieller therapeutischer Bedeutung.

Molekulare Marker beim MCL:

  • IGH-CCND1
  • SOX11
  • UBR5
  • TP53
  • ATM
  • NOTCH1/2
  • CCND1-Überexpression

Prognose

Patienten mit einer TP53-Deletion (17p-Deletion) bzw. einer CDKN2A-Deletion (9p-Deletion) haben unabhängig vom Proliferationsmarker Ki-67 und dem Risiko-Score MIPI eine ungünstigere Prognose.

Beim Auftreten von beiden Deletionen ergibt sich ein additiver prognostisch ungünstiger Effekt. Die Prognose von Patienten mit heterozygoter CDKN2A-Deletion unterscheidet sich nicht von Patienten mit homozygoter CDKN2A-Deletion.

Therapie

Laut der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom sollten Patienten mit indolenten Lymphomen wenn immer möglich im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Empfehlung

Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zum Mantelzell-Lymphom wird neben der Erhebung klinischer und laborchemischer Parameter aus peripherem Blut (Zellzählung, Differenzialblutbild, Retikulozyten BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß, GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, LDH, β²-Mikroglobulin, Quick-Wert, PTT) eine zytologische und histologische Untersuchung des Knochenmarks, bei leukämischem Verlauf auch eine FACS-Analyse der Oberflächenmarker aus peripherem Blut empfohlen.

Referenzen

Beà S et al. Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(45):18250-18255.

Delfau-Larue MH et al. High-dose cytarabine does not overcome the adverse prognostic value of CDKN2A and TP53 deletions in mantle cell lymphoma. Blood 2015;126: 604-611.

Espinet B et al. Incidence and prognostic impact of secondary cytogenetic aberrations in a series of 145 patients with mantle cell lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2010; 49: 439-451.

Fernandez V et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res 2010; 70: 1408-1418.

Meggendorfer M et al. SOX11 Overexpression is a specific marker for mantel cell lymphoma and correlates with t(11;14) translocation, CCND1 expression and an adverse prognosis. Leukemia 2013; 27: 2388-2391.

Meissner B et al. The E3 ubiquitin ligase UBR5 is recurrently mutated in mantle cell lymphoma. Blood 2013; 121: 3161-3164.

Royo C et al. The complex landscape of genetic alterations in mantle cell lymphoma. Semin Cancer Biol 2011; 21: 322-334.

Salaverria I et al. Multiple recurrent chromosomal breakpoints in mantle cell lymphoma revealed by a combination of molecular cytogenetic techniques. Genes Chromosomes Cancer 2008; 47: 1086-1097.

Sander S et al. Genomic aberrations in mantle cell lymphoma detected by interphase fluorescence in situ hybridization. Incidence and clinicopathological correlations. Haematologica 2008; 93: 680-687.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.

Swerdlow SH The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016 May 19;127(20):2375-2390.