Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangements unter Beteiligung der Tyrosinkinasen PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder Vorliegen einer PCM1-JAK2-Fusion sind seltene spezifische Erkrankungen. Die klinische und hämatologische Manifestation wird durch das am Rearrangement beteiligte Partnergen beeinflusst. Eine Eosinophilie ist charakteristisch, aber nicht zwingend vorhanden.

Klassifikation

Die Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA- (4q12), PDGFRB- (5q31-33), FGFR1- (8p11) oder PCM1-JAK2-Rearrangement werden in der WHO-Klassifikation 2017 als eigene Entität zusammengefasst, wobei das PCM1-JAK2-Rearrangement t(8;9)(p22;p24.1) zu einer neuen provisorischen Entität gezählt wird.

Allen gemeinsam ist die konstitutive Aktivierung einer Tyrosinkinase bei stark heterogenem klinischen Erscheinungsbild. Während bei PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1-Rearrangements eine Rezeptortyrosinkinase aktiviert wird, kommt es bei dem PCM1-JAK2-Rearrangement zur konstitutiven Aktivierung der Januskinase 2 (JAK2), einer Nicht-Rezeptortyrosinkinase. Andere Rearrangements mit JAK2 (z.B. ETV6-JAK2 und BCR-JAK2) sind aktuell nicht als distinkte Entität nach WHO eingeschlossen.

WHO-Klassifikation 2017
(Swerdlow et al. 2017)

Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement

  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit PDGFRA-Rearrangement
  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit von PDGFRB-Rearrangement
  • Myeloische/lymphatische Neoplasie mit von FGFR1-Rearrangement
  • Provisorische Entität: Myeloische/lymphatische Neoplasie mitPCM1-JAK2

Diagnostik

Chromosomenanalyse / FISH

Häufig: PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangements

Als häufigstes PDGFRA-Rearrangement wird das FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement beobachtet, welches durch eine submikroskopische Deletion im langen Arm des Chromosoms 4, del(4)(q12q12), entsteht. Diese Veränderung ist in der Chromosomenbanden-Analyse nicht sichtbar. Die Deletion des Gens CHIC2 kann jedoch mittels FISH und das resultierende FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement mittels PCR nachgewiesen werden (Gotlib et al. 2004). Selten treten PDGFRA-Rearrangements mit einem anderen Partnergen auf.

Für PDGFRB sind mehrere Fusionspartner in der Literatur beschrieben. Als häufigste Translokation tritt die t(5;12)(q33;p12) auf, bei der das Onkogen ETV6 mit PDGFRB fusioniert (Cross, Reiter 2002). ETV6-PDGFRB-Rearrangements können mittels FISH und RT-PCR nachgewiesen werden. Ein Screening auf seltene PDGRB-Rearrangements ist mittels FISH möglich, wobei für die genaue Bestimmung des Partners meistens die Chromosomenbanden-Analyse benötigt wird. RNA-Sequenzierung steht seit kurzem zur Suche der Partnergene auch zu Verfügung.

Sowohl PDGFRA als auch PDGFRB werden durch Rearrangements mit Partnergenen in der Expression hochreguliert. Deshalb kann die quantitative PDGFRA- bzw. PDGFRB-Expressionsanalyse auch als ein Screeningverfahren auf mögliche PDGFR-Rearrangements eingesetzt werden. Eine erhöhte Expression eines der beiden Gene kann als Indiz für ein Rearrangement gewertet werden, sollte aber mittels einer zytogenetischen Folgeuntersuchung verifiziert werden.

Tabelle 1: Übersicht molekulargenetischer Veränderungen bei myeloischen und lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie (Swerdlow et al. WHO 2017)

Erkrankung

Präsentation

Genetik

Behandlung

PDGFRA

Eosinophilie
↑ Serum-Tryptase
↑ Mastzellen im Knochenmark

Kryptische 4q12-Deletion
FIP1L1-PDGFRA, mind. 66 weitere Fusionspartner

Ansprechen auf TKI

PDGFRB

Eosinophilie
Monozytose, imitiert eine CMML

t(5;12)(q31;33;p12) ETV6-PDGFRB, mind. 25 weitere Fusionspartner

Ansprechen auf TKI

FGFR1

Eosinophilie
(meist zusammen mit T-ALL oder AML)

 

8p11-Translokation
FGFR1-unterschiedliche Fusionspartner

 

schlechte Prognose;
kein TKI-Ansprechen

 

PCM1-JAK2

Eosinophilie
(meist zusammen mit T-LBL oder B-ALL)
Knochenmark mit linksverschobener erythroider Prädominanz und lymphatischen Aggregaten

t(8;9)(p22;p24.1) PCM1-JAK2

möglicherweise Ansprechen auf JAK2-Inhibitoren

Selten: PCM1-JAK2-Rearrangements

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement treten eher selten auf. Aufgrund der Analogie zu PDGFRA-, PDGFRB- und FGFR1-Rearrangements hinsichtlich ihrer hohen Transformationsrate zu akuten Leukämien und nicht zuletzt ihrer Therapiemöglichkeiten durch Tyrosinkinase-Inhibitoren werden Neoplasien mit PCM1-JAK2-, PDGFRA-, PDGFRB- und FGFR1-Rearrangements in der WHO Klassifikation zu einer Entität zusammengefasst. Daher sollte auch bei Patienten, die ein Rearrangement aufweisen, das zu einer Aktivierung anderer Tyrosinkinasen führt (z.B. ABL1, JAK2), geprüft werden, ob eine mögliche Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor in Erwägung gezogen werden kann. Bei Patienten mit Chronischer Eosinophilen-Leukämie (CEL) und PCM1-JAK2 Rearrangement konnte bereits ein Ansprechen auf eine Behandlung mit Ruxolitinib erzielt werden (Rumi et al. 2015; Reiter et al. 2005; Lierman et al. 2012, Rumi et al. 2013; Patterer et al. 2013).

FGFR1-Rearrangement (8p11-Syndrom)

FGFR1-Rearrangements resultieren aus einer Fusion des FGFR1-Gens (in der Chromosomenbande 8p11, daher auch die Bezeichnung „8p11-Syndrom“) mit einer Vielzahl von Fusionspartnern. Das 8p11-Syndrom zeichnet sich klinisch durch Eosinophilie und eine Assoziation mit T-lymphoblastischen Lymphomen sowie eine hohe Transformationsrate zu akuten Leukämien aus. Zytogenetisch findet sich meist eine Translokation t(8;13)(p11;q12), welche auf molekularer Ebene zu einem ZNF198-FGFR1-Rearrangement führt (Cross, Reiter 2002). Diese Erkrankungen zeigen kein Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren der 1. und 2. Generation, jedoch weisen in vitro Daten auf eine Hemmung der chimären FGFR1-Fusionskinasen durch Ponatinib hin (Ren et al. 2013). Bei einem Patienten mit einer BCR-FGFR1-positiven MPAL (Mixed-Phenotype Acute Leukemia) konnte ein Ansprechen auf eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und nachfolgender Verabreichung von Ponatinib erzielt werden (Khodadoust et al. 2016).

Prognose

Gutes Therapieansprechen bei PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangements

Unabhängig vom Partnergen ist der Nachweis von PDGFRA-Rearrangements aus therapeutischer Sicht von großer Bedeutung, da diese meist ein gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen (Cools et al. 2003). Ein ebenfalls gutes therapeutisches Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren und langzeitige Remissionen konnten bei Patienten mit PDGFRB-Rearrangements beobachtet werden (Cheah et al. 2014).

Hohe Transformationsrate zur AML bei PCM1-JAK2-Rearrangement und 8p11-Syndrom

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement bzw. FGFR1-Rearrangement (8p11-Syndrom) weisen eine hohe Transformationsrate zu akuten Leukämien auf.

Empfehlung

Bei klinischem und zytomorphologischen Verdacht auf Myeloische/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement sollte zur Diagnose sowohl für die Klassifikation nach WHO als auch wegen der immensen therapeutischen Konsequenzen ein umfassendes Screening mittels Zytogenetik und Molekulargenetik durchgeführt werden.

Referenzen

Arber D et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.

Cheah CY et al. Patients with myeloid malignancies bearing PDGFRB fusion genes achieve durable long-term remissions with imatinib. Blood 2014;123(23):3574-3577.

Cools J et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. NEJM 2003;348(13):1201-1214.

Cross NC, Reiter A. Tyrosine kinase fusion genes in chronic myeloproliferative diseases. Leukemia 2002;16(7):1207-1212.

Gotlib J. et al. The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management. Blood 2004;103(8):2879-2891.

Khodadoust MS et al. Clinical activity of ponatinib in a patient with FGFR1-rearranged mixed-phenotype acute leukemia. Leukemia 2016;30(4):947-950.

Liermann E et al. Ruxolitinib inhibits transforming JAK2 fusion proteins in vitro and induces complete cytogenetic remission in t(8;9)(p22;p24)/PCM1-JAK2-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2012;120(7):1529-1531.

Patterer V et al. Hematologic malignancies with PCM1-JAK2 gene fusion share characteristics with myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1. Ann Hematol 2013;92(6):759-769.

Reiter A et al. The t(8;9)(p22;p24) is a recurrent abnormality in chronic and acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2. Cancer Res 2005;65(7):2662-2667.

Ren M. et al. Ponatinib suppresses the development of myeloid and lymphoid malignancies associated with FGFR1 abnormalities. Leukemia 2013;27(1):32-40.

Rumi E et al. Efficacy of ruxolitinib in chronic eosinophilic leukemia associated with a PCM1-JAK2 fusion gene. J Clin Oncol 2013;31(17):e269-271.

Rumi E et al. Efficacy of ruxolitinib in myeloid neoplasms with PCM1-JAK2 fusion gene. Ann Hematol 2015;94(11):1927-1928.

Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissue. International Agency of Research on Cancer 2017; 4. überarbeitete Version.