Die BCR-ABL1-negative atypische chronische myeloische Leukämie (aCML) ist eine seltene Entität aus dem Überschneidungsbereich myelodysplastischer und myeloproliferativer Erkrankungen.

Klassifikation

Die aCML zählt gemäß WHO-Klassifikation 2017 zu den myelodysplastischen/ myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN).

aCML WHO-Klassifikation 2017

Myelodysplastische/ myeloproliferative Neoplasie

Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1 negativ

Diagnose-Kriterien nach WHO 2017:

  • Eine Leukozytose (≥ 13 x109/l) mit einer gesteigerten und dysplastischen Granulopoese im peripheren Blut (PB) mit granulopoetischen Vorläuferzellen ≥ 10% aller Leukozyten
  • Keine oder minimale Basophile < 2% im PB
  • Keine oder minimale Monozytose < 10% im PB
  • Hyperzelluläres Knochenmark mit Granulozytenproliferation und –dysplasie; mit oder ohne Dysplasie der Erythrozyten und Megakaryozyten
  • <20% Blasten im PB und Knochenmark
  • Ausschluss eines PDGFRA-, PDGFRB- oder FGFR1-Rearrangements sowie eines PCM1-JAK2-Rearrangements
  • Ausschluss einer BCR-ABL1 positiven CML, oder PMF, PV oder ET  

 

Diagnostik

Zytomorphologie

Die Zytomorphologie dient zur Abgrenzung gegenüber den anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPN), der CMML und dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) sowie zur Sicherung der Diagnose. Außerdem wird sie zur Klassifikation nach WHO benötigt.

Chromosomenanalyse

Es treten die bei MPN und MDS bekannten Veränderungen auf. Am häufigsten werden ein Zugewinn eines Chromosoms 8 oder eine Deletion im langen Arm von Chromosom 20 (20q-) beobachtet. Diese Veränderungen sind allerdings nicht spezifisch für die aCML.

Molekulargenetik

Rekurrente Mutationen bei aCML

Mutationen im SETBP1-Gen ("set binding protein 1") wurden bei ca. 25-30% aller Fälle beschrieben (Piazza et al. 2013). Mutationen im ETNK1-Gen ("ethanolamine kinase 1") konnten bei 9% der aCML-Patienten nachgewiesen werden (Gambacorti-Passerini et al. 2014).

Ferner kommen Mutationen in den ASXL1- (ca. 65%), TET2- und SRSF2-Genen (jeweils ca. 40%) vor (Meggendorfer et al. 2013). Diese Mutationen finden sich auch bei anderen myeloischen Erkrankungen. Sie können als Klonalitätsmarker zur Abgrenzung einer aCML von reaktiven Prozessen und zur Verlaufsdiagnostik verwendet werden.

Im Gegensatz zur chronischen Neutrophilenleukämie (CNL) kommen Mutationen im CSF3R-Gen („receptor for colony stimulating factor 3“) nur bei etwa 3% der Patienten mit aCML vor (Meggendorfer et al. 2014).

In geringer Frequenz wurden darüber hinaus Mutationen u.a. in CALR, CBL, IDH2, JAK2 und NRAS bei Patienten mit aCML beschrieben.

Wie neuere Untersuchungen zeigten, liegen bei aCML im Gegensatz zu MPN und MDS kaum Mutationen im JAK-STAT-Signalweg (JAK2, CALR, MPL) vor, während der RAS-Signalweg (NRAS, KRAS, CBL) mit 37% (vs. 5-9% bei MPN/MDS) häufiger betroffen ist (Meggendorfer et al. 2018).

 

Empfehlung

Es ist zu beachten, dass gemäß WHO 2017 im Rahmen der Differentialdiagnosen bei Nachweis einer CSF3R-Mutation morphologisch eine CNL ausgeschlossen werden sollte. Ebenso sollte bei Nachweis einer JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation anhand der Historie eine akzelerierte Phase einer MPN ausgeschlossen werden.
Im Gegensatz dazu stützt nach WHO 2017 das Vorliegen einer SETBP1- oder ETNK1-Mutation die Diagnose einer atypischen CML.

Referenzen

Gambacorti-Passerini CB et al. Recurrent ETNK1 mutations in atypical chronic myeloid leukemiaBlood. 2015;125(3):499-503.

Meggendorfer M et al. Specific molecular mutation patterns delineate chronic neutrophilic leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, and chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2014;99(12):e244-246.

Meggendorfer M et al. SETBP1 mutations occur in 9% of MDS/MPN and in 4% of MPN cases and are strongly associated with atypical CML, monosomy 7, isochromosome i(17)(q10), ASXL1 and CBL mutations. Leukemia 2013;27(9):1852-1860.

Meggendorfer M et al. 2017; The mutational landscape of 18 investigated genes clearly separates four subtypes of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2018;103(5):e192-e195

Piazza R et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet 2013;45(1):18-24.