Die CLL ist mit jährlich ca. 5000 Neuerkrankungen die häufigste Leukämie. Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und variiert, auch aufgrund unterschiedlicher genetischer Risikofaktoren, von einem schleichenden bis hin zu einem aggressiven Fortschreiten der Erkrankung.
Das MCL macht einen Anteil von rund 5% aller Lymphome aus und zeigt häufig einen aggressiven klinischen Verlauf. Symptomatisch kommt es zu Lymphknotenvergrößerungen und Splenomegalie. Eine charakteristische chromosomale Veränderung, die in ca. 75% der MCL auftritt, ist die Translokation t(11;14) mit Überexpression von Cyclin D1.
Die seltene WM ist definiert als lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) mit Involvierung des Knochenmarks und einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgM.

Mit der Zulassung des ersten oralen Inhibitors der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) Ibrutinib (Imbruvica®) steht für diese drei Krankheitsbilder eine Therapie zur Verfügung, die zur Behandlung der CLL bereits in der ersten Therapielinie eingesetzt werden kann (u.a. Foà et al. NEJM 2014). Die BTK spielt eine zentrale Rolle im B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalweg und somit in der Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B-Lymphozyten. Ibrutinib bindet kovalent an das Cystein 481 (C481) der BTK und inhibiert so irreversibel die Phosphorylierung der BTK und die nachfolgenden Signalwege (wie NF-kB). Ibrutinib induziert dabei die Apoptose der B-Zellen und verhindert deren weitere Proliferation. Im Vergleich zu (Immun-)Chemotherapien wie z.B. Bendamustin und Rituximab oder Chlorambucil allein zeigt die orale Dauertherapie mit Ibrutinib sehr gute Ergebnisse  für das Progressionsfreie- und das Gesamtüberleben, gerade auch bei Hochrisikokonstellationen (Burger et al. NEJM 2015, Chanan-Khan et al. Lancet Oncol 2016). Die Substanz zeigt in Studien nicht nur eine teilweise Nivellierung der ungünstigen Prognose für Patienten mit 17p Deletion und TP53-Mutation, sondern auch eine sehr gute Wirksamkeit für Patienten mit unmutiertem IGHV Status oder 11q Deletion (ATM). Das betrifft zusammengenommen über die Hälfte der CLL Fälle. Die Testung auf diese Marker mittels Zytogenetik, FISH und Molekulargenetik erlaubt damit heute nicht nur eine prognostische, sondern auch eine therapeutische Stratifizierung dieser Patienten.

Aktuell sind Ibrutinib-Resistenzen aufgrund von Mutationen selten und meist in mehrfach vortherapierten Patienten beschrieben worden. Die Frequenz des Auftretens kann bei einer medianen Behandlungsdauer von ca. drei Jahren in den vorliegenden Analysen sicherlich noch nicht klar quantifiziert werden (Byrd et al. Blood 2015, Scarfò et al. EHA 2018 - late breaking abstract). Mit zunehmendem Einsatz der Substanz im Rahmen von Indikationserweiterungen und längerer Therapiedauer werden aufgrund der Analyse von Progress-Ursachen auch mehr Erkenntnisse zu Ibrutinib-Resistenzen gewonnen werden.

Alle bisher nachgewiesenen Resistenzen gegenüber Ibrutinib beruhen auf durch klonale Evolution erworbenen Mutationen und waren nicht primär angelegt. Die BTK-C481S-Mutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Cystein zu Serin und verhindert so die irreversible Bindung zwischen Ibrutinib und der BTK. Dies führt aufgrund der reduzierten Bindungsaffinität zu einer weniger effektiven, reversiblen Bindung und zu einer schwächeren Inhibition der enzymatischen BTK-Aktivität. Des Weiteren konnten Mutationen (R665W, L845F und S707Y) im Phospholipase Cy2 Gen (PLCG2) identifiziert werden, einer Kinase, welche unmittelbar downstream zur BTK lokalisiert ist. Mutationen im PLCG2-Gen sind potentielle Gain-of-function-Mutationen, welche nach der Aktivierung des BCR, eine BTK-unabhängige Aktivierung der folgenden Signalwege induzieren. Im CLL Rezidiv konnten eine dieser oder sogar beide Mutationen in über 85% der Fälle identifiziert werden. Jüngst wurden als weitere Resistenzmechanismen del(8p) (führt zu einer Haploinsuffizienz von TRAIL-R) in Kombination mit zusätzlichen Mutationen in EP300, MLL2 und EIF2A beschrieben (Ahn et al. Blood 2017). Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass das Auftreten der Mutationen dem klinischen Wirkungsverlust bis zu 15 Monate vorausgehen kann und oft initial nur Subklone der CLL betrifft. Eine unmittelbare Therapieumstellung erscheint damit bei fehlender Klinik noch nicht notwendig, jedoch wird die Fortführung eines engmaschigen Monitorings für diese Patienten empfohlen (Woyach et al. JCO 2017). Dieses Vorgehen erlaubt Patienten zu identifizieren, die von einer anderen zielgerichteten Therapie (z.B. BCL2-Inhibition, PI3K-Targeting, etc.), einer allogenen Stammzelltransplantation oder einer Studienteilnahme profitieren könnten.

Fazit: Die Testung von CLL Patienten auf 17p- und 11q-Deletion sowie TP53-Mutation und IGHV Status ermöglicht heute neben einer prognostischen bereits eine therapeutische Stratifizierung und damit ggf. die zielgerichtete Therapie mit einem BTK-Inhibitor wie Ibrutinib. Im Fall eines im Verlauf unzureichenden Ansprechens oder eines Wirkungsverlustes ist die Untersuchung auf Resistenz-vermittelnde Mutationen des BTK-Rezeptors und PLCG2 sinnvoll, auch um von anderen Ursachen wie mangelnder Compliance und fehlender Therapieadhärens zu differenzieren, die Patienten engmaschiger monitoren zu können und perspektivisch anderen Therapieoptionen zuzuführen.