Molekulargenetik bei Mastozytose und Hypereosinophilie

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Erweiterte molekulargenetische Untersuchungen nehmen einen zunehmenden Stellenwert in der Abklärung von Mastzellerkrankungen und Hypereosinophilie ein. Neben der krankheitstypischen Driver-Mutation KIT D816V der Mastozytose und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- und PCM1-JAK2-Rearrangements wird am MLL eine erweiterte Mutationsanalyse mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) zur Unterstützung der Diagnosestellung und Prognosestratifizierung der Erkrankungen eingesetzt. Diese NGS Gen-Panels werden laufend anhand der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse aktualisiert.

Über 90% der Patienten mit systemischer Mastozytose weisen eine aktivierende Mutation im KIT Gen auf. Meist handelt es sich dabei um die KIT D816V Mutation, die im MLL mittels quantitativer PCR hoch-sensitiv im Blut oder Knochenmark untersucht wird. In seltenen Fällen treten auch andere KIT Mutationen auf, die mit Sequenzierverfahren erfasst werden. Der Nachweis der KIT Mutation ist ein Diagnosekriterium für die systemische Mastozytose und das klonale Mastzell-Aktivierungssyndrom (Valent et al. Blood 2017).

Neben KIT D816V weist ein Teil der Mastozytose Patienten zusätzliche Mutationen in anderen Genen auf. Diese Zusatzmutationen sind besonders häufig bei fortgeschrittenen Formen der systemischen Mastozytose zu finden. Besonders für Mutationen in den Genen SRSF2, ASXL1 und RUNX1 wurde eine ungünstige Prognose innerhalb der Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose beobachtet, aber auch unabhängig von der Subgruppe der Mastozytose bzw. innerhalb der Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose wurde ein ungünstiger prognostischer Einfluss von Zusatzmutationen gezeigt, darunter auch für NRAS und DNMT3A Mutationen. Folglich wurde der Nachweis von Mutationen in diesen Genen in prognostische Scoring-Systeme für Patienten mit systemischer Mastozytose inkludiert (Pardanani et al. Blood Adv. 2018, Jawhar et al. JCO 2019, Muñoz-Gonzalez et al. Blood 2019, Reiter et al. Blood 2020). In der diesjährigen Konferenz des European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) wurde die Notwendigkeit der erweiterten molekulargenetischen Diagnostik für die Prognosestratifizierung und das Management von Mastozytose Patienten besonders betont. Das MLL bietet hierfür ein neues Mastozytose Prognose-Panel an, welches die molekulargenetische Abklärung der Gene SRSF2, ASXL1, RUNX1, NRAS und DNMT3A umfasst.

Auch in der diagnostischen Abklärung der Hypereosinophilie ist die molekulargenetische Diagnostik entscheidend. Die Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement werden in der WHO-Klassifikation 2017 als eigene Entität zusammengefasst. Am MLL können diese krankheitstypischen Gen-Rearrangements sowohl zytogenetisch mittels FISH als auch molekulargenetisch mittels PCR analysiert werden. In der Differentialdiagnose der Hypereosinophilie ist daneben auch die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) in Betracht zu ziehen. Die CEL ist durch den Nachweis von Klonalität charakterisiert, was sie vom idiopathischen hypereosinophilen Syndrom abgrenzt. Für den molekulargenetischen Klonalitätsnachweis bei CEL steht am MLL ein NGS Gen-Panel zur Verfügung, welches mit ASXL1, DNMT3A, JAK2, SRSF2 und TET2 die häufigsten Mutationen umfasst und kürzlich um STAT5B erweitert wurde. Rekurrente STAT5B Mutationen werden bei 1,6% der Fälle mit unklarer Eosinophilie detektiert. Der dadurch erbrachte Nachweis der Klonalität erlaubt die Klassifikation als CEL. Ferner wurde eine Assoziation von STAT5B Mutationen mit einer ungünstigen Prognose gezeigt  (Cross et al. Leukemia 2019, Morisa et al. Am J Hematol 2020, Reiter & Gotlib Blood 2017).