Immunphänotypisierung des multiplen Myeloms: Patienten ohne minimale Resterkrankung leben länger

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Die prognostische Aussagekraft der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit multiplem Myelom wurde in zahlreichen Studien untersucht und kontrovers diskutiert. Die bisherige Datenlage war durchaus heterogen in Bezug auf Patientenkollektive, Therapien, Fallzahlen sowie Methodik, mit der die MRD nachgewiesen wurde. Seit Vorliegen der Metaanalyse von Munshi et al. (JAMA 2017) darf jedoch als belegt gelten, dass MRD Negativität nach Erstlinientherapie einer der stärksten Surrogatmarker für ein verlängertes Gesamtüberleben ist. Das MLL bietet die MRD Untersuchung für Myelompatienten sowohl aus Blut als auch aus Knochenmark an und erreicht dabei eine Sensitivität von 10-5, die von der International Myeloma Working Group (IMWG) als Standard gesetzt wurde.

In die Metaanalyse von Munshi et al. wurden 21 Studien eingeschlossen, in denen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom behandelt und der MRD-Status untersucht worden war. Analysiert wurde der Effekt des MRD-Status auf das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). In 14 Studien mit 1.273 Patienten fanden sich Daten zum PFS und in 12 Studien mit 1.100 Patienten zum OS. Patienten, die MRD-negativ waren, hatten ein signifikant besseres PFS (Hazard-Ratio [HR]: 0,41; p < 0,001) und OS (HR: 0,57; p < 0,001) als Patienten mit MRD. MRD-negative Patienten lebten im Median 54 Monate ohne Progression, MRD-positive nur 26 Monate. Das mediane OS betrug 98 Monate ohne und 82 Monate mit MRD.

Auch bei Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) erreichen, ist der MRD-Status noch ein klar diskriminierender Parameter: Bei diesen Patienten bedeutet ein positiver MRD-Status ebenfalls ein kürzeres PFS (HR: 0,44; p < 0,001) und ein kürzeres OS (HR: 0,47; p < 0,001) als bei einem negativen MRD-Status. MRD-negative Patienten mit komplettem Ansprechen lebten im Median 56 Monate ohne erneute Progression, MRD-positive Patienten 34 Monate. Das mediane OS betrug 112 Monate ohne MRD und 82 Monate mit MRD.

In zahlreichen aktuellen klinischen (Zulassungs-)Studien wurde dementsprechend der MRD-Status als sekundärer Endpunkt implementiert, der naturgemäß wesentlich schneller verfügbar ist als PFS und OS Daten. Auch der Nachweis einer CR nach den Kriterien der IMWG ist aufgrund der langen Halbwertszeiten der klonalen Immunglobuline im Serum oft erst deutlich nach dem Erreichen von MRD-Negativität möglich. 

Auch der Nachweis zirkulierender Plasmazellen im peripheren Blut vor Therapie oder nach Durchführung einer autologen Stammzelltransplantatikon ist hochsignifikant mit der Prognose des multiplen Myeloms  assoziiert. So zeigte Chakraborty et al. (Haematologica 2017), dass das PFS und OS für Patienten, bei denen weder vor noch nach Therapie zirkulierende Plasmazellen nachweisbar waren, deutlich verlängert ist (5-Jahres OS 83% vs 43%, p < 0,001). Darüber hinaus besteht hier der Vorteil, dass die Untersuchung unabhängig von der Qualität und Quantität eines Knochenmarkaspirates durchgeführt werden kann.

Das MLL bietet die immunphänotypische Untersuchung sowohl von peripherem Blut als auch von Knochenmark für Patienten mit multiplem Myelom an, wobei eine Sensitivität von 10-5 (eine Myelomzelle unter 10.000 Zellen) gewährleistet werden kann. Damit werden die strikten Kriterien erfüllt, die von der IMWG vorgegeben werden.

Genau wie in der klassischen Routinediagnostik hat jede in der Datenbank enthaltene Variante eine Klassifikation in einem 3-stufigen Bewertungssystem: mutiert, Variante oder Polymorphismus. Diese Klassifikation einer Sequenzvariante stellt die Grundlage einer klinischen Interpretation und deren Bedeutung für eine Erkrankung dar. Niroshan Nadarajah, Bereichsleiter Bioinformatik am MLL, erklärt, warum genau hier der Mehrwert der Applikation im Vergleich zu anderen, bereits bestehenden Datenbanken liegt: „Das Problem aktuell mit Variantenklassifikation ist, dass durch eine Vielzahl an Datenbanken eine starke Heterogenität herrscht. Die gleiche Variante kann in einer Datenbank als Polymorphismus, in einer anderen als somatische Veränderung beschrieben sein. Manchmal herrscht sogar Uneinigkeit in der gleichen Datenbank, wenn beispielsweise zwei Submitter in diese Datenbank unterschiedlicher Meinung waren. Wir lösen mit MLLi:db diese Diskrepanzen auf und geben ein eindeutiges Ergebnis an. Jedes Ergebnis haben wir selbst bei mindestens fünf Patienten beobachtet und wurde von mindestens zwei Molekulargenetik-Wissenschaftlern unabhängig voneinander gleich bewertet, unter Einbeziehung eigener und externer Datenquellen.“

Literatur

Munshi NC et al.: Association of minimal residual disease with superior survival outcomes in patients with multiple myeloma. A meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 28–35. 

Chakraborty R et al.: Serial measurements of circulating plasma cells before and after induction therapy have an independent prognostic impact in patients with multiple myeloma undergoing upfront autologous transplantation. Haematologica 2017; 102: 1439-45.