Additive molekulargenetische Diagnostik beim multiplen Myelom

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Ca. 10% aller hämatologischen Neoplasien sind Plasmazellerkrankungen wie das multiple Myelom (MM) oder Plasmazellleukämien. Auch bei der Diagnose sowie der  prognostischen und therapeutischen Stratifizierung des MM ist in Analogie zu anderen hämatologischen Erkrankungen von einer zunehmenden Bedeutung molekulargenetischer Diagnostik auszugehen. Dies gilt gerade vor dem Hintergrund, dass es sich beim MM um eine genetisch äußerst heterogene Neoplasie handelt. Das MLL bietet derzeit hierzu die Untersuchung eines molekulargenetischen Panels an, das die Gene BRAF, KRAS, NRAS und TP53 umfasst.

Über 50% der Patienten mit multiplem Myelom weisen eine Mutation in einer Komponente des MEK/ERK-Signalwegs auf (Morgan et al. Leukemia  2018). So finden sich in 19 - 24% bzw. 21 - 27% der Patienten eine NRAS- bzw. KRAS-Mutation und in 4 - 9% eine BRAF-Mutation. Hierbei ist zu beachten, dass sich diese Mutationen gegenseitig nahezu ausschließen und nur bei etwa 2% der Patienten gemeinsam auftreten (Chapman et al. Nature 2011, Walker et al. 2015). Obwohl die Kinase-kodierenden Gene unterschiedlich sind, haben doch alle eine ähnliche Domain-Struktur und den gleichen „downstream pathway“, was sie prinzipiell zu einem Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien macht.
Mutationen im TP53-Gen, die initial bei 3 - 8% der Patienten gefunden werden, sind mit der del(17p) und einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die Frequenz von TP53-Mutationen nimmt  von Rezidiv zu Rezidiv bis auf 75% in fortgeschrittenen Stadien zu. Der Nachweis korreliert eng mit Resistenz gegenüber medikamentöser Therapie.


Patienten mit einer NRAS-Mutation, jedoch nicht Patienten mit einer KRAS-Mutation, sprechen schlechter auf den Proteasomeninhibitor Bortezomib an, wohingegen bei einer Therapie mit Dexamethason kein Einfluss der NRAS-Mutation auf das Ansprechen und die Zeit bis zur Progression nachgewiesen wurde (Mulligan et al. 2014).


Der Nachweis einer BRAF V600E-Mutation ist beim multiplen Myelom im frühen Stadium mit einem guten Therapieansprechen auf die Standardtherapien wie Immunmodulatoren und Proteasom-Inhibitoren und alkylierende Zytostatika assoziiert (Rustad et al. 2015). Teilweise in fortgeschrittenen Stadien bereits praktiziert - allerdings noch nicht ausreichend in klinischen Studien untersucht - ist wie bei anderen Malignomen der Einsatz von BRAF- und MEK-Inhibitoren.