Das MLL auf dem 66. ASH Annual Meeting & Exposition ­– ein Nachbericht

Die Entwicklung der klonalen Hämatopoese (CH) über eine myelodysplastische Neoplasie (MDS) hin zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) stellt einen komplexen biologischen Prozess dar, der seit Jahren im Mittelpunkt wissenschaftlicher Forschung steht. Die Entdeckung spezifischer Mutationen und deren Rolle in der Krankheitsprogression bleiben ein zentrales und spannendes Thema – auch bei in den diesjährigen Beiträgen des MLL Münchner Leukämielabor.

Huber et al. gaben mit ihrer auf dem ASH präsentierten Studie Einblicke in die molekulare Evolution dieser Erkrankungen: Sie untersuchten gezielt die Präsenz sowie Ko-Aberrationen von DNMT3A, TET2 und ASXL1 (DTA)-Mutationen in 1.604 Fällen von CCUS (klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz), MDS und AML. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass DTA-Mutationen bei CCUS häufiger isoliert auftreten, während sie bei MDS und AML in komplexeren Mustern vorliegen.

Auch der Beitrag von Marcinek et al. befasste sich mit der Krankheitsprogression von CH zu einer AML. Marcinek et al. kommen in ihrer Studie zu dem Schluss, dass bei einem Großteil der 480 untersuchten Fälle AML-definierende genetische Anomalien das erste krankheitsauslösende Ereignis darstellten – und nicht CH-assoziierte Mutationen. Dies trifft insbesondere bei PML::RARA-positiven Patientinnen und Patienten zu.

Die Studie von Ecker et al. untersuchte die phänotypische und genetische Vielfalt von AML mit NPM1-Mutation bei Diagnose und im Krankheitsverlauf. In der retrospektiven Analyse von 80 Patientinnen und Patienten zeigte sich, dass Ko-Mutationen, insbesondere DNMT3A und IDH2, meist den größten Klon darstellen. Die Häufigkeit und Art der Ko-Mutationen, sowie die Korrelation der MRD-Level beider Methoden variierten je nach Immunphänotyp.

Der Beitrag von Haferlach et al. beschäftigte sich ebenfalls mit der Entwicklung einer myeloischen Neoplasie, konkreter dem komplexen Karyotyp bei MDS. Die Analyse von 729 MDS-Patientinnen und Patienten mit del(5q) legt nahe, dass es zwei getrennte Entwicklungswege zu einem komplexen Karyotyp bei MDS gibt: einen Weg, auf dem MDS-5q durch die Akquisition von TP53-Veränderungen im Krankheitsverlauf zu einem komplexen Karyotyp fortschreitet und einen zweiten, häufigeren Weg, bei dem Klone mit einer primären TP53-Mutation erst später del(5q) erwerben.

Die Mutationslandschaft von SH2B3, negativer Regulator der Zytokin-Signalisierung und Zellproliferation, wird in einem breiten Spektrum hämatologischer Erkrankungen von Wossidlo et al. beleuchtet. Die Inzidenz von mutiertem SH2B3 war bei Patientinnen und Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML, 8%) am höchsten, gefolgt von chronischer myeloischer Leukämie (CML, 5,6%) und MDS/MPN (5,4%). Die hohe Inzidenz pathogener SH2B3-Varianten und ihre Assoziation mit niedrigeren Risikoklassen bei der CMML lassen vermuten, dass SH2B3 eine Rolle in dieser spezifischen Entität spielt, die weiter untersucht werden sollte.

In ihrem Vortrag zur Studie „Secondary Cytogenetic and Molecular Genetic Abnormalities in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients“ (Wobst et al.) stellte Dr. rer. nat. Jana Wobst eine umfassende Analyse sekundärer zytogenetischer Anomalien (CA) und Mutationen vor. Die Studie untersuchte deren Assoziation mit primären CA bei 807 neu diagnostizierten Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom (MM). Es zeigte sich, dass sekundäre Hochrisiko-CA wie del(1p) und +1q signifikant mit primären Hochrisiko-Markern assoziiert waren. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um zu verstehen, welche dieser Hochrisiko-Marker – die primären oder die sekundären– tatsächlich mit einer ungünstigen Prognose einhergehen.

Mit der genetischen Charakterisierung von hämatologischen Erkrankungen beschäftigten sich auch Walter et al. – und zwar bezüglich der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Sie analysierten B-Vorläufer-ALL (BCP-ALL)-Fälle mit dic(9;20), deren Klassifizierung innerhalb der ALL noch offen ist. Walter et al. kommen in ihrer Studie zu dem Schluss, dass dic(9;20)-Fälle keine eigenständige Untergruppe darstellen, sich aber in bestehende Subtypen wie PAX5 P80R und PAX5alt einteilen lassen.