Chronische myeloische Leukämie (CML) - Molekulargenetik

Das molekulare Korrelat des Philadelphia-Chromosoms ist das BCR-ABL1-Fusionsgen. Die Diagnose einer CML kann nur gestellt werden, wenn zytogenetisch eine Philadelphia-Translokation bzw. mittels FISH oder PCR ein BCR-ABL1-Rearrangement nachgewiesen wurde. Da ca. 5% aller CML-Patienten kryptische (und somit zytogenetisch nicht detektierbare) BCR-ABL1-Rearrangements aufweisen, sollte bei Diagnose immer eine FISH- und/oder PCR-Diagnostik parallel zur zytogenetischen Untersuchung durchgeführt werden. Eine PCR-basierte Quantifizierung der BCR-ABL1 Expression dient darüber hinaus als Ausgangswert für nachfolgende Verlaufsuntersuchungen.

Das PCR-basierte BCR-ABL1-Monitoring während der Therapie gehört heute zur Standarddiagnostik bei der CML. Unabhängig von der verabreichten Therapie lässt sich das Ansprechen am besten sowohl im Hinblick auf die Quantität als auch die Sensitivität mittels Real-time PCR messen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Leukämien kann man bei der CML die Verlaufsdiagnostik an peripherem Blut durchführen. Nach den Kriterien des European Leukemia Network (ELN) wird empfohlen, bis zum Erreichen einer „major molecular remission“ (BCR-ABL1/ABL1 ≤0.1) alle 3 Monate eine BCR-ABL1-Quantifizierung aus peripherem Blut durchzuführen, später kann in 6-monatigen Abständen fortgefahren werden.

Bei Patienten, die mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Imatinib, Nilotinib, Dasatinib) behandelt werden, besteht eine Assoziation zwischen dem Wiederanstieg der BCR-ABL1-Expression und dem Auftreten einer Resistenz gegenüber dem spezifischen Inhibitor. Etwa 2-5% aller CML weisen eine primäre Imatinib-Resistenz auf. Ein Grossteil der Resistenzen beruht auf Punktmutationen im ABL1-Anteil des BCR-ABL1-Fusionsgens. Andere CML-Patienten erwerben unter der Therapie mit Imatinib sekundäre Mutationen in der Tyrosinkinasetasche des BCR-ABL1-Fusionsproteins, die eine Resistenz gegenüber Imatinib vermitteln. Aus diesem Grund gewinnt die frühzeitige Detektion dieser Resistenzen zunehmend an Bedeutung. Mutationen wurden bereits an mehr als 50 Codons beschrieben. Die Art der Mutation sagt etwas darüber aus, ob eine Dosiserhöhung sinnvoll sein kann, oder ob ein Wechsel auf einen Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib) indiziert ist. Die Detektion der Punktmutationen gelingt anhand einer Sequenzierung des ABL1-Anteils.