Chronische myeloische Leukämie (CML) - Chromosomenanalyse
Auf zytogenetischer Ebene liegt bei 90-95% der Patienten eine Philadelphia-Translokation vor: t(9;22)(q34;q11), eine Translokation zwischen den langen Armen der Chromsomen 9 und 22. Die übrigen Patienten weisen sogenannte variante Philadelphia-Translokationen oder einen unauffälligen Chromosomensatz auf. Bei einfachen varianten Philadelphia-Translokationen ist 22q an ein anderes - nicht Chromosom 9 - transloziert. Bei komplexen Philadelphia-Translokationen sind neben den Chromosomen 9 und 22 mehrere andere Chromosomen involviert. Die Patienten mit CML und normalem Karyotyp weisen sowohl in der FISH-Analyse als auch in der RT-PCR ein BCR-ABL1-Rearrangement auf. Mittels FISH auf Metaphasen lässt sich das BCR-ABL1-Fusionsgen entweder auf dem Chromosom 22 oder seltener auf dem Chromosom 9 nachweisen. Als Mechanismus werden submikroskopische Insertionen diskutiert, die mittels klassischer Zytogenetik nicht nachweisbar sind. Diese Konstellation wird als Philadelphia-negative BCR-ABL1-positive CML bezeichnet. Nach den bisher vorliegenden Daten unterscheidet sich der Krankheitsverlauf dieser Patienten nicht von denen mit Standard-Philadelphia-Translokation.
Beim Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise treten bei 75%-85% der Patienten zusätzliche Karyotyp-Veränderungen im Philadelphia-positiven Klon auf. Die häufigsten Veränderungen, die im Rahmen der sogenannten klonalen Evolution auftreten, sind eine Trisomie 8 (+8), ein Isochromosom des langen Armes von Chromosom 17 (i(17)(q10)), ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom (+der(22)t(9;22)), oder eine Trisomie 19 (+19). Die Detektion zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen stellt einen prognostisch ungünstigen Parameter dar und kann zwei bis sechs Monate vor dem klinischen Bild der Blastenkrise beobachtet.
Bei der CML spielen Verlaufsuntersuchungen eine zentrale Rolle für die weitere Therapieplanung. Die klassische Chromosomenanalyse ermöglicht die Beurteilung der zytogenetischen Remission. Für ein valides Ergebnis sollten mindestens 20 Metaphasen ausgewertet werden. Man unterscheidet zwischen einer kompletten zytogenetischen „Response“ (keine Ph+ Metaphasen), einer „partiellen“ (1-32% Ph+ Metaphasen), sowie einer „minor“ Response (33-66% Ph+ Metaphasen); lassen sich unter Therapie noch ≥67% Ph+ Metaphasen nachweisen, ist kein zytogenetisches Ansprechen zu verzeichnen.
Unter Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden bei einigen Patienten zytogenetische Veränderungen in Klonen beschrieben, die keine Philadelphia-Translokation aufweisen („Philadelphia-negative Klone"). Die prognostische Bedeutung wird zurzeit kontrovers diskutiert. Bei einem kleinen Teil der Patienten ging ein solches Phänomen der Entwicklung einer myeloischen Neoplasie wie MDS oder AML voraus, vor allem bei Involvierung des Chromosoms 7 (sh. auch Informationsblatt zur CML).